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| ISO 690 | Iten, A., Kaiser, L., Lew, D., Infectiologie grippe A(H1N1) et résistance aux antibiotiques en constante progression, Rev Med Suisse, 2010/232 (Vol.6), p. 114–119. DOI: 10.53738/REVMED.2010.6.232.0114 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2010/revue-medicale-suisse-232/infectiologie-grippe-a-h1n1-et-resistance-aux-antibiotiques-en-constante-progression |
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| MLA | Iten, A., et al. Infectiologie grippe A(H1N1) et résistance aux antibiotiques en constante progression, Rev Med Suisse, Vol. 6, no. 232, 2010, pp. 114–119. |
| APA | Iten, A., Kaiser, L., Lew, D. (2010), Infectiologie grippe A(H1N1) et résistance aux antibiotiques en constante progression, Rev Med Suisse, 6, no. 232, 114–119. https://doi.org/10.53738/REVMED.2010.6.232.0114 |
| NLM | Iten, A., et al.Infectiologie grippe A(H1N1) et résistance aux antibiotiques en constante progression. Rev Med Suisse. 2010; 6 (232): 114–119. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2010.6.232.0114 |
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Articles thématiques : nouveautés en médecine 2009 (deuxième partie)
20 janvier 2010
Infectiologie grippe A(H1N1) et résistance aux antibiotiques en constante progression
DOI: 10.53738/REVMED.2010.6.232.0114
Infectiology Influenza A(H1N1) in some questions and antibiotical resistance in constant progress
The epidemics of Influenza A(H1N1) started at the end of march 2009. Since then there was an exponential growth of knowledge in this area. This review deals with information of this disease in November 2009 (epidemiology, prophylaxis, vaccination and therapy) in our region.
Highlights of ICAAC 2009 dealing with antibiotic resistance are also reviewed.
Résumé
La grippe Influenza A(H1N1) 2009 a débuté fin mars 2009. Depuis, les données et les informations ne cessent de s’accumuler. Voici, en quelques questions, un point de situation qui a pu être fait en novembre 2009 à propos de l’épidémiologie, du test diagnostique, du traitement, de la prophylaxie et du vaccin de cette nouvelle grippe dans notre région.
Le problème de résistance aux antibiotiques reste un des grands soucis des cliniciens : un résumé des points saillants aux Interscience conference on antimicrobial agents and chemoterapy (ICAAC) 2009 est présenté.
Grippe A(H1N1) 2009
Fin mars 2009, le Mexique annonce à l’OMS la survenue d’un nombre inhabituellement élevé de cas de grippe, parfois sévères. C’est le début de la pandémie causée par le virus Influenza A(H1N1) 2009.
Caractéristiques biologiques du virus
Comme pour tout être vivant, le matériel génomique d’un virus détermine ses différentes caractéristiques biologiques. Les variabilités de ce matériel génomique, par le biais d’accumulation de mutations, ou de différents phénomènes d’échanges génétiques (recombinaison ou réassortiment), offrent à ces agents infectieux la possibilité d’évoluer. Ils peuvent ainsi s’adapter à un nouvel environnement et modifier leurs caractéristiques soit de transmissibilité, soit de virulence. Ces variabilité et adaptabilité sont particulièrement vraies pour les virus composés d’ARN comme le virus influenza, en raison des nombreuses erreurs effectuées par l’enzyme responsable de répliquer les gènes (polymérase virale). Les virus influenza A ou B sont composés de huit segments d’ARN qui ensemble codent pour une douzaine de protéines. Pour survivre, le virus doit assurer un fonctionnement coordonné de l’ensemble de ces gènes. Nous avons donc d’un côté la capacité théorique à varier de manière infinie et de l’autre les contraintes importantes imposées par la nécessité de coordonner les différentes étapes du cycle de réplication virale. Ainsi, l’accumulation de mutations qui conférerait une résistance à l’antiviral peut impliquer des contraintes biologiques qui rendent le virus moins virulent; toutes les mutations ne sont donc pas bénéfiques. De manière similaire, les souches virales, apparues avec des mutations qui leur permettraient d’échapper à la réponse humorale, ne survivront que si ces mutations n’affectent pas leur transmissibilité.
De façon assez spectaculaire, la plupart des gènes du virus A(H1N1) 2009 ont leur origine d’une manière ou d’une autre auprès du virus H1N1 ayant causé la pandémie de 1918.1 Après 1918, le virus a poursuivi son évolution chez l’homme puis a disparu de l’espèce humaine début des années 60 pour réapparaître vers 1977. Depuis, un virus (H1N1) de type humain est la cause d’épidémies saisonnières régulières, c’est le virus humain appelé H1N1 saisonnier que nous visons depuis 30 ans avec le vaccin. En parallèle, le virus s’est installé dans le monde animal, en particulier chez les cochons où il a suffisamment évolué pour s’éloigner de manière significative du virus humain. Le virus émergent H1NI 2009 est le résultat d’un mélange de gènes provenant d’un virus H1N1 porcin descendant direct de 1918 et de gènes provenant d’un virus porcin ayant intégré des gènes d’origines humaine et aviaire. Au final, nous retrouvons un virus qui se caractérise par des gènes d’origines humaine, aviaire et porcine. Ce virus porte à la surface une hémagglutinine et une neuraminidase d’origine porcine qui se différencient nettement des hémagglutinines et neuraminidases du virus humain habituel. Ceci a pour implication que le système immunitaire d’une bonne partie de la population n’est pas apte à reconnaître ces antigènes.
Sur le plan biologique, il faut noter qu’à ce jour, aucun des gènes ne présente des caractéristiques connues pour conférer une pathogénicité particulière. Bien que hautement transmissible, ce virus ne porte pas en lui des traits de virulences particulières identifiables sur le plan génomique. L’identification récemment de mutations sur l’hémagglutinine virale chez des patients avec des complications pourrait suggérer l’apparition de souches virales adaptées aux poumons. Ces données doivent être confirmées.
Qu’en est-il des patients atteints par le virus influenza A(H1H1) 2009 ?
Dès les premiers rapports, il ressort que les cas et les décès dus à ce nouveau virus se concentrent parmi les personnes âgées de 20 à 40 ans.2 Celles qui développent une insuffisance respiratoire liée à une pneumonie sont le plus souvent sans antécédent de santé.3 Un tel constat est caractéristique d’une grippe pandémique. Novembre de cette même année, deux publications apportent des informations complémentaires. L’Australie et la Nouvelle-Zélande confirment que les cas de pneumonies sévères se manifestent chez des patients plus jeunes que ceux affectés habituellement durant une saison de grippe2-4 et chez des femmes enceintes.5 L’incidence du nombre d’admissions en soins intensifs varie en fonction des groupes d’âge. Il est bas parmi les patients de 65 ans et plus ; par contre, le risque de décès est augmenté dans ce groupe d’âge. La proportion de patient(e)s admis(es) dans un service de soins intensifs est plus élevée que dans la population générale si la personne est enceinte, souffre d’une affection pulmonaire chronique, a un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 ou est un indigène d’Australie ou de Nouvelle-Zélande. Aux Etats-Unis, l’asthme, un COPD, une grossesse et l’obésité sont associés à une évolution défavorable.6
Quels sont les critères pour un diagnostic de grippe A(H1N1) 2009 ?
Selon les critères de l’OFSP, pour qu’une grippe A(H1N1) 2009 soit suspectée, il faut que le patient présente une poussée aiguë de fièvre > 38° C et de la toux ou des maux de gorge. Une sensation marquée de maladie ou de faiblesse, des myalgies, des douleurs articulaires diffuses, des céphalées ainsi qu’une symptomatologie gastro-intestinale sont des symptômes facultatifs.7
On parle de flambée si trois cas ou plus, groupés dans le temps et dans l’espace, remplissent les critères cliniques décrits ci-contre.
Quand faut-il faire un frottis nasopharyngé ?
Une grippe pandémique A(H1N1) 2009 évolue le plus souvent de manière favorable. Pour cette raison, il faut réserver le test diagnostique spécifique aux patients qui répondent aux critères pour une infection au virus A(H1NI) 2009 et:
sont à risque accru de complications ou
dont les symptômes sont sévères ou en aggravation ou
ont des contacts avec des personnes à risque accru de complications (crèche, service de santé, etc.).
L’OFSP définit les personnes à risque accru de complications comme des personnes ayant un risque plus élevé d’évolution défavorable. Elles souffrent de maladies chroniques (en particulier d’affections respiratoires comme l’asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive ou la mucoviscidose, de maladies cardiovasculaires ou du métabolisme comme le diabète, d’affections rénales), présentent une immunodéficience congénitale ou acquise, ou prennent des immunosuppresseurs ; il s’agit aussi de femmes enceintes, d’enfants en bas âge, de personnes de plus de 65 ans ou de pensionnaires de homes ou d’établissements médico-sociaux.7
En cas de flambée, les prélèvements d’échantillons respiratoires sont effectués en particulier lorsque cela touche une institution :
avec des personnes à risque accru de complications (par exemple établissement de soins, home pour personnes âgées) ou
avec risque accru de transmission (par exemple crèche, école, caserne, etc.).
La méthode de référence pour le diagnostic des infections grippales reste la RT-PCR. Cette méthode de détection moléculaire se révèle plus sensible que la culture et, par rapport à cette dernière, permet un diagnostic rapide, la culture nécessitant plusieurs jours d’incubation. Une méthode alternative est la recherche d’antigène par des tests dits «rapides» praticables immédiatement auprès du patient. Chez l’adulte, ces tests souffrent d’un manque de sensibilité important, celle-ci variant entre 40 et 80% selon les études qui restent souvent d’une qualité méthodologique modérée.8 En règle générale, chez l’adulte, on peut retenir que ce type de test permet un diagnostic dans environ 50% des cas en période d’épidémie, sous réserve d’une exécution correcte des procédures. Ces chiffres sont également valables pour l’épidémie actuelle d’influenza A(H1N1) 2009. Un nombre non négligeable de faux positifs peuvent être attendus avec certains de ces tests (il existe une petite dizaine de tests sur le marché), il faut donc rester très prudent sur leur interprétation en dehors des périodes épidémiques pendant lesquelles la valeur prédictive positive peut chuter de manière sérieuse.
Le prélèvement de choix pour effectuer ces tests est la combinaison d’un frottis dit «nasopharyngé» à l’aide d’un écouvillon souple dirigé au niveau du nasopharynx (jusqu’à 7 cm de l’arcade nasale pour un sujet adulte) couplé dans le même échantillon d’un frottis pharyngé (au niveau des deux amygdales). L’utilisation d’un frottis pharyngé seul est source d’une baisse notoire de sensibilité et devrait être dûment évitée. La qualité du prélèvement respiratoire est essentielle et représente clairement un obstacle à la qualité des tests effectués en cette période pandémique. Un nombre non négligeable de tests négatifs résulte certainement d’un prélèvement de mauvaise qualité. D’autre part, afin d’assurer la conservation optimale du virus, la chaîne du froid (4° C) devrait être préservée lors du transport des échantillons qui doivent se faire dans des milieux adaptés (milieu de transport viral ou milieu destiné à conserver les acides nucléiques). Il n’y a pas de possibilité pour un laboratoire de vérifier la qualité du prélèvement. Chez l’enfant, la récolte de sécrétions nasopharyngées à l’aide d’un dispositif d’aspiration ou de lavage nasopharyngé est aussi une excellente alternative. En milieu hospitalier, l’analyse peut également s’effectuer sur des prélèvements des voies inférieures respiratoires type sécrétions trachéobronchiques ou lavage bronchoalvéolaire.
À qui faut-il prescrire un traitement antiviral ?
Le virus A(H1N1) 2009 est sensible aux inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir, zanamivir, peramivir), mais résistant à l’amantadine et à la rimantadine. Les inhibiteurs de la neuraminidase sont donc recommandés comme traitement antiviral en cas d’infection causée par le virus A(H1N1) 2009. L’émergence de virus A(H1N1) 2009 résistants a rarement été documentée après un traitement d’oseltamivir. Si un patient était infecté par un virus A(H1N1) 2009 résistant à l’oseltamivir et porteur de la mutation H275Y, il devrait être traité avec du zanamivir.9
Plusieurs articles parus récemment nous font part de l’expérience acquise au cours de ces derniers mois. Les observations faites aux Etats-Unis et au Mexique suggèrent qu’un traitement d’inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir) peut réduire la sévérité de la maladie et la mortalité chez les patients hospitalisés pour une infection A(H1N1) 2009.6 Un traitement débuté dans les 48 heures qui suivent l’apparition des symptômes versus un traitement introduit plus tard s’associe à une diminution significative du risque d’admission aux soins intensifs ou à celui de décès (n = 722, âge médian 21 ans, p < 0,05).6 Les patients infectés par le virus A(H1N1) 2009 et hospitalisés aux soins intensifs (n = 58, âge médian 44 ans) ont une meilleure chance de survie en cas de traitement avec des inhibiteurs de la neuraminidase (OR: 8,5, p = 0,04).10
Quoique limitées, les données de ces études observationnelles convergent toutes vers la même conclusion: il y a un bénéfice à introduire sans délai un traitement d’inhibiteur de la neuraminidase pour les patients hospitalisés en raison d’une infection due au virus A(H1N1) 2009, même plus de 48 heures après l’apparition des symptômes.
Les cas de grippe A(H1N1) 2009 évoluent spontanément favorablement pour de nombreux cas, un traitement antiviral (tableau 1) n’est donc pas systématiquement nécessaire. Par contre, un traitement empirique d’oseltamivir devrait être débuté d’emblée :
pour les patients à risque accru de complications ou
pour les patients dont les symptômes sont sévères ou en aggravation ou
pour les patients qui nécessitent une hospitalisation.
Le tableau 2 donne des précisions pour les patients insuffisants rénaux.
Traitement antiviral
La majorité des études disponibles, permettant de juger de l’efficacité de ces traitements, ont été effectuées principalement chez des adultes et des adolescents sans comorbidités majeures qui indiquent une réduction, modeste, mais réelle de la durée des symptômes. Les personnes âgées exposées à des virus H1N1 il y a plusieurs décennies, ou vaccinées de manière itérative ont possiblement une immunité substantielle contre le virus H1N1 2009 d’origine porcine mais ceci reste à définir précisément. L’impact réel sur les complications de ce type de traitement reste imprécis, basé sur des observations indirectes ou sur des synthèses de la littérature ou des méta-analyses.11-13 II paraît certain qu’exposer l’ensemble des sujets initialement en bonne santé et souffrant d’une grippe A(H1N1) 2009 à un antiviral est largement excessif. Des études de type «cas contrôles» suggèrent une réduction de complications chez les patients hospitalisés avec une grippe confirmée. Les observations récentes chez les patients hospitalisés, particulièrement en milieu de soins intensifs des suites d’une grippe A(H1N1) 2009, suggèrent que la plupart ont reçu tardivement un traitement antiviral. Au total, un faisceau d’arguments supportent l’usage des antiviraux, mais nous manquons d’études chez les cas sévères. Les recommandations actuelles chez l’adulte reposent donc sur des données d’une qualité limitée mais jugées suffisantes pour établir les recommandations et considérer un traitement antiviral rapide pour l’ensemble des personnes à risque de complications ou en présence de signes cliniques justifiant une hospitalisation. Les seuls traitements antiviraux possibles actuellement sont l’oseltamivir (Tamiflu) et le zaminivir (Relenza). Le virus A(H1N1) 2009 qui circule est résistant à l’amantadine. Récemment, un antiviral appelé peramivir vient d’être accepté par la FDA américaine sous des conditions strictes et particulières. Il s’agit d’une molécule qui s’administre par voie intraveineuse et sera donc réservée essentiellement aux patients hospitalisés, elle n’est pas encore disponible en Europe. Le zanamivir existe aussi sous forme intraveineuse, que l’on obtient sur requête.
Le risque d’émergence de résistance aux antiviraux est sérieux et probablement bien plus important que l’apparition d’un virus plus virulent. Le virus saisonnier H1N1 humain, qui fut la cause principale de l’épidémie 2007-2008, est intrinsèquement résistant à l’oseltamivir; ceci pour rappeler que le virus A(H1N1) 2009 a largement la capacité de rester transmissible chez l’homme et d’échapper aux traitements disponibles. Des cas sporadiques de résistance sont documentés mais il n’y a pas à ce jour de dissémination de telles souches.
À qui faut-il prescrire une prophylaxie antivirale ?
Au début de la pandémie actuelle, il était fréquent de prescrire un traitement prophylactique (tableau 1) d’oseltamivir aux personnes qui avaient été exposées de manière rapprochée à un patient atteint de grippe A(H1N1) 2009. Actuellement et dans la majorité des cas, on préfère surveiller attentivement la personne exposée et traiter en cas de survenue de symptômes grippaux. On réserve les traitements antiviraux prophylactiques à de rares situations qui concernent des personnes appartenant aux groupes à risque accru de complication. Cette attitude est confortée par l’observation faite par M. Baz et coll. au Canada.14 Ces auteurs ont documenté l’apparition d’un virus A(H1N1) 2009 résistant à l’oseltamivir après un traitement prophylactique. Ils émettent l’hypothèse suivante : la présence de taux subthérapeutiques d’oseltamivir à un moment où la replication virale se produit est un facteur qui conduit à l’émergence de virus résistant. D’autres souches A(H1N1) 2009 résistant à l’oseltamivir ont été détectées durant une prophylaxie postexpositionnelle.
En suisse, comment faut-il procéder pour vacciner ?
Depuis le 20 novembre 2009, la Suisse dispose de trois vaccins pour vacciner sa population : Pandemrix, Focetria et Celtura. Pour induire rapidement une protection efficace, le tableau mis en annexe (tableau 3) a été proposé. Il a été rédigé conjointement par l’Office fédéral de la santé publique et la Commission fédérale pour les vaccinations.
Bactéries multirésistantes: état de la situation (rapport des présentations aux icaac 2009, San Francisco, états-unis)
Pendant les dix dernières années, le problème le plus fréquemment évoqué lorsqu’on parlait de bactéries multi-résistantes était celui du staphylocoque doré résistant et multi-résistant à la méthicilline (MRSA) et ceci reste d’actualité.
On peut indiquer toutefois que le problème de loin le plus préoccupant actuellement redevient le développement de résistances parmi les bactéries Gram négatif qui sécrètent des bêtalactamases à spectre élargi et des carba-pénémases.
Staphylocoque doré résistant et multirésistant à la méthicilline (MRSA)
L’épidémiologie du MRSA peut être actuellement tracée d’une manière détaillée grâce aux nouvelles méthodes de typisation et de biologie moléculaire.
Des descriptions de clones qui se propagent, responsables de l’épidémie de MRSA et d’infections dans la communauté (certains de type USA 300, initialement décrite aux Etats-Unis), ont été rapportées dans la plupart des pays du monde.
Un sujet plus inquiétant est la description de résistances accrues du MRSA hospitalier à l’antibiotique de dernier ressort, la vancomycine.
Des souches moins sensibles à la vancomycine sont la source d’un grand débat parmi les microbiologistes. Il s’avère que les souches intermédiaires à la vancomycine (VISA) (avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) = 4 μg/ml) ou résistant à la vancomycine (VRSA) sont relativement rares (mais existantes).
Si l’on analyse des souches MRSA sensibles aux plus hautes concentrations de vancomycine (2 μg/ml), on détecte des sous-populations poussant à des concentrations plus élevées de vancomycine (définies comme hVISA) et même si les bactéries restent sensibles, ceci rendrait la réussite du traitement plus difficile. Un accroissement progressif des CMI des MRSA épidémiques à la vancomycine dans le temps est aussi un sujet de controverse. On pense plutôt que les CMI de la vancomycine restent stables dans le temps dans un grand nombre de souches mais qu’il y a apparition, de temps en temps et d’une manière itérative dans un hôpital, de souches hVISA et VISA qui tendent à déplacer la moyenne vers la résistance. Ces souches relativement rares peuvent disparaître et la moyenne redevenir plus sensible.
De manière inévitable, le linézolide étant de plus en plus utilisé pour des infections à MRSA, on constate l’apparition de souches résistant à cet antibiotique.
Initialement, on a détecté des souches de Staphylococcus epidermidis résistant au linézolide. Lors de ce congrès, plusieurs épidémies dues à la dissémination clonale de MRSA résistant au linézolide ont été aussi décrites.
Heureusement, de nouvelles options thérapeutiques anti-MRSA existent. De nouveaux lipopeptides (daptomycine) et glycopeptides (oritavancine, telavancine), avec activité accrue par rapport à la vancomycine, sont en phase avancée de développement ou acceptés dans certains pays.
Il persiste aussi un intérêt très grand pour de nouvelles céphalosporines qui sont capables de tuer des MRSA et entérocoques (le retour des bêtalactamines !). La plus avancée est le ceftobiprol, une céphalosporine de cinquième génération qui possède un spectre équivalent à la combinaison de vancomycine et céfépime ; ceftobiprol est actif contre les staphylocoques méthicilline-résistants, soit epidermidis, soit aureus ; Enterococcus et a un spectre large contre les Gram négatif. Il a déjà été introduit en Suisse.
Germes Gram négatif multirésistants (Enterobacteriaceae et Gram négatif non fermentatifs)
II est de plus en plus évident que les Enterobacteriaceae avec des bêtalactamases à spectre élargi sont devenus un des grands soucis des cliniciens, tant à l’intérieur qu’à l’extérieur de l’hôpital.
Lors du congrès, on a qualifié la dissémination des Escherichia coli ST 131 produisant CTX-M-15 comme la nouvelle pandémie actuelle. Cela pose dans certaines régions le problème du traitement empirique des infections urinaires. En effet, les Escherichia coli restent les germes les plus fréquemment rencontrés lors d’infections urinaires. La plupart de ces souches sont aussi résistantes aux quinolones. La disparition des quinolones comme thérapie de première intention dans les infections urinaires implique qu’il faut choisir de nouvelles thérapies initiales dans des régions de multirésistance, le choix restant limité entre Monuril, Furadantine et Bactrim. Le grand problème posé par ces souches est qu’il reste, pour des infections urinaires sévères, peu d’options thérapeutiques en dehors des carbapénèmes (imipénem, méropénem et ertapénem).
Le Pr Yehuda Carmeli (Tel Aviv), une grande autorité dans ce domaine, décrit un tableau très préoccupant des souches Gram négatif ESBL de plus en plus fréquentes, mais dans une deuxième vague l’apparition de souches qui sont aussi résistantes aux carbapénèmes (produisant des carbapénémases). Toutes ces souches tendent à se répandre et sont de plus en plus fréquentes à travers le monde augmentant d’année en année.
Finalement, phénomène déjà connu, on assiste à l’apparition d’épidémies provoquées par des souches d’Acinetobacter multirésistantes pour lesquelles il n’y a presque plus d’option thérapeutique, ainsi que desPseudomonas, très résistants, mais pour ces derniers heureusement il reste souvent une option thérapeutique.
Il n’est dès lors pas étonnant qu’on essaie de préserver et d’augmenter l’activité du peu d’antibiotiques qui restent et qui gardent une certaine activité contre ces souches Gram négatif multirésistantes.
Une séance a été consacrée à l’optimalisation et à la préservation de l’activité de certains antibiotiques de dernier ressort comme la colistine, la tygécycline, une nouvelle tétracycline à large spectre ainsi qu’à de nouvelles fluoro-quinolones et de nouveaux carbapénèmes (doripénem, qui a une activité légèrement accrue sur certaines souches à Pseudomonas résistant aux autres carbapénèmes).
Très peu d’antibiotiques sont en développement pour faire face à ce fléau, parmi ceux-là un antibactérien, un nouveau monobactam, BAL 30072, est le plus prometteur car il reste très actif contre Acinetobacter et Pseudomonas, mais il faudra attendre plusieurs années pour pouvoir bénéficier de ces développements– en attendant, le clinicien devra faire face à des problèmes thérapeutiques non négligeables.