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| ISO 690 | et, A., G., Favre, G., La leucémie myéloïde chronique, Rev Med Suisse, 2005/024 (Vol.1), p. 1631–1635. DOI: 10.53738/REVMED.2005.1.24.1631 URL: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2005/revue-medicale-suisse-24/la-leucemie-myeloide-chronique |
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| MLA | et, A., G., et al. La leucémie myéloïde chronique, Rev Med Suisse, Vol. 1, no. 024, 2005, pp. 1631–1635. |
| APA | et, A., G., Favre, G. (2005), La leucémie myéloïde chronique, Rev Med Suisse, 1, no. 024, 1631–1635. https://doi.org/10.53738/REVMED.2005.1.24.1631 |
| NLM | et, A., G., et al.La leucémie myéloïde chronique. Rev Med Suisse. 2005; 1 (024): 1631–1635. |
| DOI | https://doi.org/10.53738/REVMED.2005.1.24.1631 |
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oncologie pour le praticien
15 juin 2005
La leucémie myéloïde chronique
DOI: 10.53738/REVMED.2005.1.24.1631
La leucémie myéloïde chronique (LMC) appartient au groupe des syndromes myéloprolifératifs chroniques. Elle sert de modèle pour la compréhension des maladies malignes en général et des synergies entre la recherche de base et la recherche clinique ont pu être démontrées avec succès. Le marqueur de maladie, le chromosome de Philadelphie dû à une translocation réciproque des chromosomes 9 et 22, induit la production constitutive d’un stimulateur de croissance, la tyrosine kinase BCR/ABL. Celle-ci entraîne la transformation maligne des cellules souches hématopoïétiques. L’inhibition spécifique de cette kinase par l’imatinib, un nouveau médicament cible, peut conduire à une rémission complète de la maladie. Une autre possibilité de traitement consiste en une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, qui est une immunothérapie efficace par son effet graft-versus-leucémie. Grâce à ces stratégies thérapeutiques modernes, une grande partie des patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique, peuvent espérer une vie sans maladie présente à long terme.
Cas clinique
Un homme de 50 ans se présente avec une asthénie progressive, une pesanteur abdominale, des troubles de la vue et de la concentration. L’examen clinique révèle une splénomégalie et l’examen du fond d’œil met en évidence des vaisseaux sanguins élargis. La formule sanguine montre une leucocytose à 150 x 109/l avec des formes immatures, quelques blastes, une éosinophilie et une basophilie. Une hydratation forcée suivie d’une leucaphérèse d’urgence améliore immédiatement les symptômes. Un traitement à l’hydroxyurée est instauré. Le bilan complet révèle une leucémie myéloïde chronique en phase myélocytaire chronique avancée avec un score de Hasford élevé. Un traitement à l’imatinib à raison de 600 mg par jour induit une rémission hématologique complète après six mois, mais une réponse cytogénétique mineure. Huit mois plus tard le patient reçoit une greffe de son frère HLA-identique avec un conditionnement standard. La greffe de moelle se déroule sans complications majeures, hormis une réactivation d’une infection à cytomégalovirus. Trois mois après la greffe, il est en rémission hématologique, cytogénétique et moléculaire complète. Huit mois après la greffe, l’examen moléculaire montre la réapparition du gène BCR/ABL qui sera confirmée quatre semaines plus tard. Il reçoit alors un traitement de six doses de lymphocytes prélevés chez son frère HLA-identique et l’imatinib est réintroduit pour une période d’une année. Aujourd’hui, trois ans après la greffe, il demeure en rémission complète. Le patient est actuellement sans traitement, il a repris le travail est ne présente que des symptômes mineurs au niveau de la bouche et des yeux, conséquence d’une maladie greffon contre l’hôte chronique limitée.
PERSPECTIVE HISTORIQUE
Il y a plus de 150 ans, Virchow, un médecin allemand, a décrit pour la première fois le cas d’une patiente qui présentait des symptômes de faiblesse, une splénomégalie et une hyperleucocytose. A l’autopsie, l’aspect laiteux de son sang l’a amené à donner à cette maladie le nom de «leucémie» (du grec leukos, blanc et haima, sang).
Pendant longtemps il n’y eu que peu d’options thérapeutiques. On parvenait à réduire la splénomégalie et l’hyperleucocytose par irradiation de la rate, application d’arsenic ou d’agents alkylants (busulfan et autres), mais sans réel impact sur l’évolution de la maladie. La LMC restait stable durant deux à trois années puis évoluait invariablement vers une phase blastique réfractaire.
Au cours de ces dernières décennies, la découverte des mécanismes physiopathologiques et le développement de stratégies thérapeutiques efficaces ont complètement transformé nos concepts et le pronostic à long terme de la LMC. En 1960, Novell et Hungerford ont observé pour la première fois un chromosome minuscule dans le sang de trois patients atteints de LMC et l’ont nommé «chromosome de Philadelphie (Ph)», d’après l’endroit de la découverte. Quelques années plus tard, J. Rowley trouvait que Ph était un chromosome 22 raccourci secondairement à une translocation réciproque entre les chromosomes 22 et 9. Suite à cette découverte, d’innombrables études ont été entreprises et ont conduit à une compréhension physiopathologique et thérapeutique globale. L’hydroxyurée, l’interféron alpha, l’imatinib et la greffe allogénique sont des moyens thérapeutiques, dont l’efficacité a été prouvée par des études prospectives contrôlées.
PHYSIOPATHOLOGIE
Facteurs de risque
La LMC est une maladie rare. Son incidence annuelle est estimée à 1-2/100 000 personnes, avec une prédominance masculine (60%). Elle est extrêmement rare chez les enfants.
Il n’existe pas de facteurs endogènes génétiques (peu de concordance chez des jumeaux identiques) pas plus que des facteurs exogènes, viraux ou autres pour expliquer l’étiologie de la LMC, hormis l’exposition aux radiations ionisantes. Suite à l’explosion des bombes atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki, des centaines de victimes ont développé une LMC huit à dix ans après avoir été irradiées.
Mécanisme moléculaire
L’anomalie cytogénétique acquise de la LMC est le chromosome Ph. Il est le résultat d’une translocation du proto-oncogène c-abl du chromosome 9 vers un point de cassure situé à un niveau variable dans une région étroite du chromosome 22 (bcr : breakpoint cluster region). Cette juxtaposition induit l’activation constitutive de ce nouveau gène et la production d’une protéine, le BCR/ABL. Dépendant du point exact de la rupture du gène BCR, des protéines sont synthétisées, responsables d’effets leucémogéniques différents mais directs. Plus le gène est court, plus la leucémie est agressive: la forme p190 est associée à la leucémie lymphoblastique aiguë, la forme p210 à la LMC classique et la forme p230 à la leucémie neutrophilique chronique.
La protéine BCR/ABL touche plusieurs cibles (figure 1) : des protéines adaptatrices, des récepteurs, des enzymes, des facteurs de transcription, des protéines de régulation de l’apoptose et des protéines du cytosquelette. Ainsi, BCR/ABL stimule la prolifération des cellules transformées. Celles-ci ne sont plus adhérentes au stroma médullaire et migrent ainsi plus facilement. BCR/ABL diminue aussi leur apoptose, prolongeant donc la survie des cellules malignes et augmentant leur fragilité chromosomique.
DÉFINITIONS
La LMC appartient au groupe des syndromes myéloprolifératifs comme la polyglobulie essentielle (maladie de Vaques), la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose chronique idiopathique (métaplasie myéloïde). Elle s’en distingue par son mécanisme moléculaire et sa présentation. L’évolution naturelle de la maladie se divise en trois phases (tableau 1) : la phase myélocytaire chronique, relativement stable pendant quelques années, est suivie par une phase d’accélération, qui dure en moyenne un à deux ans et se caractérise par une résistance progressive au traitement. La troisième phase, la crise blastique comporte toutes les caractéristiques d’une leucémie aiguë avec blastose périphérique, anémie, thrombopénie et organomégalie. Elle peut être de forme lymphoblastique (pronostic légèrement plus favorable) ou myéloïde, mais elle ne répond pratiquement pas aux traitements habituels.
TABLEAU CLINIQUE
Le début de la maladie est souvent asymptomatique. Dans 30% des cas la découverte est fortuite, à l’occasion d’un contrôle sanguin de routine. Les symptômes de la maladie sont fréquemment non spécifiques : fatigue, baisse de l’état général ou pesanteur dans la région de l’hypocondre gauche (splénomégalie). Plus rarement la maladie se manifeste d’emblée par des complications: rupture spontanée de la rate, priapisme ou signes de leucostase tels que troubles cérébraux, perturbation de la vue ou insuffisance respiratoire. La perte de poids, un état fébrile ou des douleurs osseuses sont des symptômes moins fréquents et souvent associés à un stade plus avancé de la maladie. Rarement la présentation initiale peut être purement extramédullaire: chloromes cutanés, paravertébraux ou intracavitaires (tableau 2).
Figure 1.
Mécanismes moléculaires de la leucémie myéloïde chronique
Tableau 1.
Définitions et phases de la maladie
Tableau 2.
Présentation clinique
DIAGNOSTIC
Le diagnostic primaire repose sur l’examen du sang périphérique (figure 2) dans lequel on observe une hyperleucocytose souvent associée à une thrombocytose. La formule leucocytaire montre une myélémie, constituée surtout de métamyélocytes, de myélocytes et souvent de quelques éosinophiles et basophiles (tableau 3). La mise en évidence du chromosome Ph ou du réarrangement de BCR/ABL à l’examen moléculaire, permet de confirmer le diagnostic.
Figure 2.
Sang périphérique avec leucocytose et myélémie
Tableau 3.
Présentation hématologique
Bien que le myélogramme ne soit pas nécessaire au diagnostic, il doit impérativement être effectué afin de pouvoir déterminer le stade et le pronostic de la maladie. En phase chronique, il montre une richesse extrême de la moelle, avec hyperplasie de la lignée granuleuse. Une éosinophilie et une basophilie sont habituelles. Au stade plus avancé de la maladie, le pourcentage de promyélocytes et de blastes augmente.
Les examens cytogénétiques et moléculaires sont complémentaires et indispensables. La cytogénétique peut mettre en évidence le chromosome Ph, mais également déceler (ou exclure) des anomalies chromosomiques supplémentaires que l’on trouve en phase accélérée ou blastique de la maladie. La biologie moléculaire met en évidence le gène BCR/ABL. Très sensible, c’est la méthode de choix (en complément de la cytogénétique) pour contrôler l’évolution de la maladie après traitement éradicateur. Le chromosome Ph n’est pas observé chez 5% des patients qui présentent l’anomalie moléculaire BCR/ABL. Les caractéristiques cliniques et évolutives sont semblables aux LMC qui sont Ph+. Il faut également savoir que le transcrit BCR/ABL a été détecté dans le sang de personnes «saines» par des méthodes à très haute sensibilité. L’incidence augmente avec l’âge et l’on peut trouver des traces minimes de BCR/ABL dans le sang d’un cinquième des personnes âgées de plus de 80 ans. Sa signification n’est pas encore claire.
Hormis les examens hématologiques, le bilan initial comprend une anamnèse complète, un examen clinique, l’évaluation de la fonction rénale et hépatique ainsi que l’évaluation de l’éventuel agrandissement de la rate par ultrasonographie ou CT-scan. Ces données ont leur importance pour calculer les différents scores de risque d’après Sokal ou Hasford (www.pharmacoepi.de). Le bilan initial inclut également la détermination de la présence ou de l’absence d’un donneur potentiel de cellules souches dans la famille.
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
L’évaluation d’une hyperleucocytose est un problème fréquent en hématologie. Le diagnostic différentiel comprend entre autres :
Les causes réactionnelles
Les origines en sont variables: nicotine, inflammation chronique, traumatismes majeurs ou processus tumoral. La basophilie sanguine est absente, l’hyperleucocytose est plus modérée. Il n’y a pas de translocation BCR/ABL.
Les autres syndromes myéloprolifératifs
Une splénomégalie massive associée à des anomalies morphologiques des globules rouges évoque plutôt une myélofibrose, une polyglobulie, une maladie de Vaques ou une importante thrombocytose sans hyperplasie granuleuse dans la moelle, une thrombocytémie essentielle.
Il n’est pas toujours facile de faire la distinction entre ces maladies, étant donné que des formes mixtes existent. La présence ou l’absence du gène BCR/ABL permet de confirmer ou d’exclure le diagnostic d’une LMC et cet examen moléculaire (possible sur du sang périphérique) doit faire partie de toute investigation des leucocytoses avec myélémie.
TRAITEMENT
Si possible, le traitement d’une LMC devrait se faire dans le cadre d’une étude prospective multicentrique internationale. Actuellement, le groupe coopératif suisse, ainsi que le groupe allemand participent à l’étude CML IV (www.kompetenznetzleukaemie.de). C’est grâce à ces études que de grands progrès ont été faits ces dernières années et ce seront les résultats de ces études qui permettront de déterminer la place des différentes modalités thérapeutiques à l’avenir. Le but du traitement est l’éradication complète du clone BCR/ABL ou sa suppression maximale et durable (tableau 4).
Tableau 4.
Définitions de rémissions
Plusieurs traitements actifs sont à disposition:
L’hydroxurée (Litalir
®
): médicament cytoréductif, de faible toxicité et pouvant être administré per os sous forme de comprimés. Les effets secondaires sont une suppression médullaire et l’apparition d’ulcères cutanés et buccaux. La posologie est de 0,5 à 2 grammes par jour.Le but du traitement par l’hydroxyurée est de maintenir les leucocytes autour de 5000 x 10 9/l et d’obtenir une rémission hématologique complète. Il ne fait pas disparaître le chromosome Ph et n’a pas d’impact sur l’évolution naturelle de la maladie. L’hydroxyurée est le médicament d’urgence idéal avant qu’un diagnostic précis ne soit établi.
L’interféron alpha (Roferon
®
-A, Intron®
A): immunomodulateur permettant d’obtenir une rémission cytogénétique complète et de prolonger la survie chez les patients qui répondent au traitement. Il est administré en injection s.c. (5 Mio d’unités/m2 trois à sept fois par semaine). Les effets secondaires sont dose-dépendants: syndrome grippal, asthénie, symptômes neurologiques tels que troubles de la mémoire, dépression et perturbation des valeurs hépatiques.L’imatinib (Glivec
®
): nouveau médicament cible qui fonctionne comme un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase BCR/ABL. C’est actuellement le médicament le plus prometteur contre la LMC. Un grand pourcentage des patients atteint une rémission cytogénétique complète et une réduction massive du gène BCR/ABL. Il est administré par voie orale à une dose standard de 400 mg par jour en phase chronique et les effets indésirables sont légers à modérés: suppression médullaire, œdèmes, rétention hydrique et troubles gastro-intestinaux.Greffe de cellules souches hématopoïétiques
La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, provenant de la moelle (greffe de moelle), du sang périphérique (greffe de cellules souches périphériques) ou du sang de cordon (greffe de sang du cordon), est le seul traitement qui induit durablement une disparition complète du gène BCR/ABL. La moitié des patients en phase chronique ayant bénéficié d’une greffe en provenance d’un frère ou d’une sœur HLA-identique restent en rémission moléculaire après vingt années d’observation. Malheureusement, ces greffes sont encore associées à une toxicité considérable. Des complications immunologiques (rejet, maladie du greffon contre l’hôte), toxiques ou secondaires à l’aplasie médullaire (saignements, infections) entraînent une mortalité précoce de l’ordre de 10 à 50%. Les facteurs de risque de mortalité sont bien définis: stade de la maladie (phase chronique, phase accélérée ou blastique), âge du patient (plus jeune, moins de risque), durée de la maladie (plus courte, moins de risque), histocompatibilité (fraterie HLA-identique, moins de risque que si le donneur est non compatible ou non apparenté) et compatibilité de sexe entre donneur et receveur.
Quel traitement pour quel patient ?
La leucostase, comme présentation initiale de la LMC nécessite un traitement d’urgence. Le patient doit recevoir une hydratation intraveineuse forcée (3-4 litres) ainsi que de l’allopurinol pour réduire l’hyperuricémie. Si le patient présente des symptômes de leucostase (examen du fond d’œil très spécifique) une leucaphérèse peut être entreprise afin de réduire le taux de leucocytes de façon immediate et améliorer ainsi les symptômes. Ensuite, l’administration d’hydroxyurée (1-2 g par jour) permet de stabiliser la situation avant le début du traitement de base.
Pour les patients avec LMC à bas risque (score de Hasford) le traitement optimal doit encore être déterminé. Vingt pour cent des patients atteignent une rémission cytogénétique complète sous interféron et leur survie à vingt ans est de 80%. Les résultats à long terme du traitement par l’imatinib sont encore inconnus.
Pour les patients qui présentent une LMC à risque intermédiaire ou élevé, le traitement de base est l’imatinib. Les études multicentriques tentent actuellement de déterminer la dose optimale à administrer (une posologie de 400 mg par jour est considérée comme la dose standard et est comparée à des doses de 600 ou 800 mg). L’efficacité d’une combinaison d’imatinib et d’interféron ou de cytosine arabinoside est également en cours d’étude.
La greffe de cellules souches allogéniques doit être intégrée dans le plan de traitement dès le début. La décision d’entreprendre une greffe se fait en considérant les facteurs de risque et le stade de la maladie. Pour un patient présentant une maladie à faible risque (score de Hasford bas) mais qui est à haut risque pour une greffe (âge avancé, pas de donneur idéal), le traitement initial restera purement médicamenteux. Par ailleurs, pour un patient jeune ayant une maladie à haut risque (score de Hasford élevé) et pour lequel existe un donneur idéal, une greffe sera proposée le plus rapidement possible. Pour un patient ayant un jumeau identique (homozygote), la greffe est toujours le traitement de choix. Ainsi, la prise en charge de chaque patient atteint d’une LMC devrait être discutée avec un centre de transplantation.
Problèmes à résoudre
Beaucoup de patients avec une LMC peuvent aujourd’hui vivre sans maladie et avec une qualité de vie presque normale. Mais des problèmes doivent encore être résolus. La greffe de moelle reste liée à une toxicité et une mortalité considérables. L’introduction de conditionnements à intensité réduite a diminué les effets secondaires immédiats. Les problèmes immunologiques de maladie greffon contre hôte et la conséquence d’une reconstitution immunologique lente persistent. La découverte de l’imatinib est à comparer avec l’introduction de la première pénicilline et, comme avec les antibiotiques, des résistances ont été décrites et un nombre considérable de patients à un stade avancé de la maladie ne répondent plus à un traitement d’imatinib. Que faire alors? La combinaison de ce médicament avec d’autres inhibiteurs d’activation cellulaire reste la solution la plus prometteuse. Des études de phase I et II sont actuellement en cours.
Cette rubrique, scientifiquement indépendante, est publiée avec le soutien de la maison AstraZeneca (Suisse).