Introduction

Les réactions inflammatoires s’accompagnent de nombreux changements systémiques, connus sous le nom de «réponses de phase aiguë», même s’ils accompagnent tant les inflammations aiguës que les chroniques.

Les protéines dont la concentration plasmatique augmente (positives) ou diminue (négatives) d’au moins 25% pendant une phase inflammatoire, sont appelées protéines de phase aiguë (PPA) (tableau 1).1

Tableau 1

Protéines de la phase aiguë (liste non exhaustive)

(Adapté de réf.2).

PPA : protéines de phase aiguë.

Certaines cytokines, en particulier l’interleukine (IL)-6, l’IL-1, le TNFαγ et l’interféron-γ, sont capables d’induire des changements de production des PPA au niveau hépatique.3 Ces mêmes cytokines sont aussi responsables des multiples altérations neuroendocriniennes, hématologiques et métaboliques observables lors d’inflammations, telles que fièvre, anorexie, somnolence, augmentation de la production de cortisol et d’ADH, leucocytose, thrombocytose, fonte musculaire, ostéoporose, diminution des taux plasmatiques du fer et du zinc, etc. Les PPA jouent aussi un rôle dans l’initiation, le maintien ou la modulation de la réponse immunitaire.2 En clinique, leur dosage est utilisé pour diagnostiquer ou suivre l’évolution des processus inflammatoires. Malgré une bonne corrélation entre le taux des biomarqueurs inflammatoires et la sévérité de la maladie sous-jacente, le manque de spécificité rend leurs utilisation et interprétation souvent difficiles.

Cet article se propose de revoir les indications et la performance des trois principaux tests utilisés en clinique : la vitesse de sédimentation (VS), la protéine C-réactive (CRP) et la procalcitonine (PCT).

JE M'ABONNE DÈS AUJOURD'HUI

et j'accède à plus de contenu

Abonnement

100%

Numérique à partir de

CHF 170.-

(pour les médecins)

Abonnement

100%

Numérique à partir de

EUR 150.-

(pour les médecins)

Biomarqueurs inflammatoires

Vitesse de sédimentation

Introduite en 1920, la vitesse de sédimentation (VS) est simple et rapide à effectuer, bon marché et est accompagnée d’une vaste littérature cumulée sur plusieurs décennies, ce qui rend tout médecin familier avec son dosage.2 Malheureusement, son principal désavantage est sa faible spécificité. En effet, la VS est un reflet seulement indirect des concentrations des PPA, en particulier du fibrinogène, et est influencée par de nombreux facteurs et conditions (tableau 2).2 Ses valeurs, pour des raisons pas complètement élucidées, augmentent progressivement avec l’âge4 et sont légèrement plus hautes chez la femme que chez l’homme. Ainsi, des valeurs seuils précises n’existent pas. Certains auteurs proposent une formule simple pour estimer grossièrement la valeur maximale de la VS en fonction de l’âge et du sexe : (âge en années)/2 pour les hommes et (âge + 10)/2 pour les femmes.5 D’autres fixent la limite supérieure de la norme avant 50 ans à 15 mm/h pour les hommes et 20 mm/h pour les femmes et après 50 ans à 20 mm/h pour les hommes et 30 mm/h pour les femmes.6

Tableau 2

Causes de variations de la vitesse de sédimentation (VS)

(Adapté de réf.6).

CIVD : coagulation intravasculaire disséminée.

Comparée à la CRP, la VS présente un pic plasmatique plus tardif et prend plusieurs jours pour diminuer, même si les conditions cliniques du patient ou l’inflammation se sont améliorées.

Protéine C-réactive

La CRP, découverte dans les années 30 dans le plasma de patients atteints d’une pneumonie à pneumocoques, doit son nom à sa capacité de réagir avec le polysaccharide-C des pneumocoques.2 Sous l’effet des cytokines pro-inflammatoires, sa production augmente quatre à six heures après la stimulation pour atteindre le pic après 36-50 heures. Bien que plus rapide que la VS, sa cinétique est plus lente que celle de la procalcitonine.7 Comparée à d’autres protéines de la phase aiguë, elle a une demi-vie relativement courte (19 heures). Même si la CRP a une assez bonne sensibilité pour détecter des processus inflammatoires, elle reste très peu spécifique. Bien que des concentrations de 10-40 mg/l se retrouvent généralement en cas d’inflammation modérée ou d’infections virales et que lors d’inflammations sévères ou d’infections bactériennes, elles montent typiquement entre 50 et 200 mg/l,8 il n’est pas possible de proposer des vrais cut-off entre valeurs normales et pathologiques.9 D’ailleurs, de petites augmentations, entre 3 et 10 mg/l, se retrouvent aussi en cas d’obésité, tabagisme, diabète, hypertension artérielle, sédentarité, hormonothérapie, troubles du sommeil, fatigue chronique et dépression.10

Procalcitonine

La PCT, un précurseur de la calcitonine, est produite physiologiquement dans les cellules-C de la thyroïde. Ce biomarqueur semble posséder une meilleure spécificité pour les infections d’origine bactérienne. Cela dérive probablement du fait que bien que sa production augmente sous l’effet de l’IL-6, l’IL-1 et du TNFα, elle est bloquée par l’interferon-γ, une cytokine produite en réponse à des infections virales.11 Sa sécrétion débute dans les quatre heures et le pic plasmatique est atteint après huit heures, avec une demi-vie de 20-24 heures.12 Comme pour les autres biomarqueurs, la spécificité de la PCT n’est pas parfaite. Si des taux très élevés sont bien corrélés avec un sepsis sévère, un choc septique et même à la mortalité, une légère augmentation de la PCT est aussi possible dans des conditions non infectieuses telles que les maladies auto-immunes, les traumatismes sévères, la chirurgie, les coups de chaleur, le choc cardiogène ou l’exercice physique.12,13 Malgré une fourchette de valeurs plus étroite que pour la VS et la CRP, le seuil inférieur capable de différencier une inflammation d’une infection n’est pas clairement établi et varie entre 0,25 et 1 ng/ml en fonction des études.12 La précision diagnostique de la PCT n’est pas affectée en cas d’insuffisance rénale.14

Utilité clinique des biomarqueurs inflammatoires

Vitesse de sédimentation

Dans le passé, la VS a été souvent utilisée comme panacée dans le screening de patients asymptomatiques ou avec des symptômes vagues et non spécifiques, à la recherche d’une éventuelle maladie occulte, inflammatoire ou tumorale. Cette pratique s’est avérée inefficace dans plusieurs études. Si, d’une part, la probabilité de trouver une VS très élevée chez des patients asymptomatiques est très faible, une VS augmentée chez un patient asymptomatique ou avec des symptômes vagues, est rarement le signe d’une maladie grave sous-jacente.6

Comme c’est le cas pour la CRP et la PCT, plus la VS est haute, plus la probabilité d’être confronté à une maladie inflammatoire systémique est grande. Une étude a montré qu’une VS > 100 mm/heure a une valeur prédictive positive de 90% pour une maladie sévère infectieuse, rhumatismale ou néoplasique.15 Chez des patients connus pour une maladie oncologique, une VS supérieure à 100 mm/heure est souvent associée à la présence de métastases,16 bien qu’une VS normale n’en n’exclue pas. D’autre part, toute inflammation aiguë ou chronique (par exemple, la goutte, les pneumonies nécrosantes, les abcès intra-abdominaux occultes ou le MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance)), peut produire une VS > 100 mm/heure.

Concernant le diagnostic et le suivi de maladies rhumatologiques, les signes cliniques étant souvent peu spécifiques, la VS est encore largement utilisée par les cliniciens comme aide à la prise de décision. Mais à cause de sa faible spécificité, sa valeur prédictive est fortement influencée par la probabilité prétest. Et vu que, contrairement au cabinet du spécialiste, dans une consultation de médecine interne générale il est plus fréquent de faire face à des symptômes musculosquelettiques aspécifiques et autolimitants, que d’être confronté à une maladie rhumatismale systémique, la mesure de la VS risque d’apporter peu d’éléments supplémentaires à la démarche diagnostique.17 En cas d’arthrite inflammatoire aspécifique, plusieurs études ont montré une bonne corrélation entre la mesure de la VS, la CRP et la clinique.18 Dans l’arthrite rhumatoïde, on trouve une bonne corrélation entre les taux de VS et de CRP et le Clinical Disease Activity Index (CDAI), bien que prédire le CDAI en partant des valeurs de VS et de CRP ne soit pas possible.19 Autrement dit, la bonne corrélation entre les taux des paramètres inflammatoires et nombre d’articulations atteintes fait que ces tests n’ajoutent rien à l’information obtenue par l’examen clinique seul.19

Là où la VS semble avoir encore une place est dans le diagnostic de la polymyalgie rhumatismale et de l’artérite temporale. Une élévation de la VS est une des caractéristiques typiques de ces maladies et pour l’artérite temporale elle fait même partie des critères diagnostiques.20 Dans les deux, la VS est souvent > 40 mm/heure et parfois > 100 mm/heure, mais dans la polymyalgie jusqu’à 20% des patients présentent des valeurs normales. Cela est surtout le cas chez les hommes, les patients avec des symptômes plus modérés ou les patients déjà sous traitement de stéroïdes.21 Concernant l’artérite temporale, une méta-analyse a montré que seulement 4% des patients présentent une VS normale.22 Pour cette maladie, VS et CRP ont une valeur prédictive positive d’environ 30% et négative de 87%.23 Ce qui veut dire qu’elles sont utiles pour exclure la maladie, mais pas pour la confirmer.

Protéine C-réactive

Pouvoir différencier une fièvre d’origine infectieuse d’une fièvre d’origine non infectieuse est à la fois important et pas toujours simple pour les médecins. En effet, souvent, ni la clinique ni les examens microbiologiques ne sont suffisamment sensibles, spécifiques ou rapides pour nous aider à faire cette distinction.13 Or, la reconnaissance précoce et l’instauration d’un traitement adéquat en cas d’infection permettent une réduction de la mortalité des patients. Des études récentes se sont penchées sur la question pour déterminer si certains biomarqueurs peuvent nous aider à faire cette différence.12,24 Les limites de la CRP ont déjà été mentionnées plus haut. Mais, en particulier en milieu hospitalier, chez les patients plus graves, la faible spécificité du test, l’absence de cut-off pour le diagnostic de sepsis ou de sepsis sévère, la suppression des taux en cas de traitement immunosuppresseur, l’atteinte relativement tardive du pic plasmatique (36-50 heures) et la demi-vie trop longue pour réagir rapidement en cas d’évolution défavorable, rendent ce paramètre difficile d’interprétation et en limitent l’utilité.13

Quant à l’utilisation de la CRP pour le diagnostic et le suivi des patients atteints de pneumonie acquise en communauté (PAC), Bauer et Lamy, dans une revue systématique récente, ont constaté que l’utilité de la CRP reste largement controversée et que l’hétérogénéité des études existantes ne permet pas de faire ressortir de lignes directrices claires. Dans leurs conclusions, ils proposent de ne pas doser la CRP si la clinique et la radiologie parlent déjà pour une PAC, et moins encore pour évaluer la réponse au traitement.25

Etudiée chez les patients présentant des symptômes abdominaux aspécifiques, la CRP a montré une bonne sensibilité de 70-100% pour la discriminer des symptômes d’origine fonctionnelle d’une maladie de Crohn. Pour la colite ulcéreuse, la sensibilité était par contre beaucoup plus basse (50-60%).8

Procalcitonine

La PCT présente l’avantage, par rapport aux autres biomarqueurs, de mieux corréler ses taux au risque d’infection bactérienne.7 En sachant que la plupart des antibiotiques sont utilisés pour traiter des infections respiratoires et que la plupart de ces infections sont d’origine virale, cette caractéristique pourrait aider les cliniciens à limiter l’utilisation inadéquate d’antibiotiques et ainsi diminuer le risque de développement de résistances. Ce dernier point a fait l’objet d’une revue systématique avec méta-analyse de la Collaboration Cochrane.26 Les auteurs arrivent à la conclusion que l’utilisation de la PCT pour guider l’instauration et l’arrêt d’une antibiothérapie chez des patients avec PAC, permet effectivement de réduire de façon significative l’utilisation d’antibiotiques, sans être associée à une augmentation de la mortalité ou des échecs de traitement. Ces résultats sont valables aussi pour les patients avec une exacerbation asthmatique ou de BPCO. Pour l’instant, ces conclusions s’appliquent surtout au milieu ambulatoire et pas au contexte d’urgences hospitalières ni de soins intensifs. En effet, pour ces deux services, l’étude a mis en évidence une possible augmentation de la mortalité de 1%, respectivement 5%. Les enfants, les patients immunosupprimés et les pneumonies à germes spécifiques (par exemple, Legionella et Pseudomonas) ayant été exclus de l’analyse, les résultats ne peuvent pas non plus être généralisés à ces populations.

La performance de la PCT a aussi été étudiée dans le contexte de maladies auto-immunes, et elle s’est montrée capable de différencier une fièvre d’origine septique d’une fièvre liée à l’activité de la maladie sous-jacente. Dans des cohortes de patients atteints de granulomatose de Wegener, de maladie de Behçet ou d’arthrite rhumatoïde, la PCT était augmentée uniquement en cas d’infection, mais pas en cas de fièvre liée à l’activité de la maladie.12 Dans les mêmes études, la CRP n’était pas capable de faire cette différence.12 La PCT, mais pas la CRP, s’est aussi montrée un marqueur prometteur pour distinguer une attaque de fièvre méditerranée familiale d’une fièvre d’origine infectieuse. Aussi prometteuse est la capacité de faire la différence entre une fièvre tumorale et une fièvre d’origine infectieuse chez les patients neutropéniques. Une revue systématique récente a démontré l’utilité de la PCT dans ce contexte et retrouve des taux entre 0,5 et 1 ng/ml en cas d’infection locale ou non compliquée, entre 1 et 2 ng/ml en cas de bactériémie ou d’une infection fongique et des valeurs > 2 ng/ml suggestives d’un sepsis sévère ou de choc septique et associées à un pronostic défavorable.27

Dans une étude portant sur une cohorte de patients avec une maladie intestinale inflammatoire, la PCT a montré des valeurs prédictives positive et négative de 95% pour la différenciation entre une maladie active et une colite infectieuse.12

Conclusion

La grande hétérogénéité dans le choix des pathologies, des populations, des contextes et des valeurs seuils permettant de différencier une inflammation d’une infection rend difficile à partir des études existantes le développement de lignes directrices claires pour l’utilisation des biomarqueurs inflammatoires à but diagnostique, pronostique ou pour guider un traitement. En tout cas, le recours systématique à leur dosage en cas de fièvre ou de signes cliniques d’inflammation ne peut pas être recommandé. En effet, en dehors des situations précises décrites dans l’article, ils n’ajoutent rien à l’impression clinique.

La PCT, malgré une précision imparfaite, est actuellement le test le plus intéressant dans la prise en charge de la PAC, des épisodes fébriles chez les patients avec maladies auto-immunes et auto-inflammatoires et probablement dans les neutropénies fébriles. Mais malgré la valeur ajoutée de certains nouveaux marqueurs, la médecine reste une science liée à l’incertitude et un art lié aux probabilités.

L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.